ダンテは人間と悪魔のハーフで、悪魔狩りのエージェンシー「デビル メイ クライ」を経営している。彼は「ホワイト・ラビット」と呼ばれる謎の存在が率いる悪魔の侵略を止めるために雇われる。任務の中で、ダンテは自分の過去や兄バージルに関する秘密を知ることになる。彼はウィリアム・ベインズ副大統領が率いる政府の秘密組織「DARKCOM」に追われている。ダンテは悪魔ハンターのレディや情報屋のエンツォに助けられる。彼らは共に、地獄の門が開かれるのを阻止し、人類を救うために戦う。